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斑马鱼帮助解密不明的遗传性疾病

2018-12-07 00:58:39

斑马鱼帮助解密不明的遗传性疾病

生物通报道: 2014年10月14日在《Genetics》发表的一项研究报道中,斑马鱼帮助研究人员确定了一种不明原因的遗传性疾病的原因,这种疾病影响一个男孩和他的两个叔叔。

研究证明,斑马鱼作为罕见疾病实验室模型的重要性日益突出。这种模型可让遗传学家理解测序技术进展正在揭示的纷至沓来的候选疾病基因。虽然罕见疾病并不常见,但是它们影响着大约2500万美国人。

该项目开始于罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院医学遗传学家Susan Brooks接诊的一个小男孩,该男孩具有一系列令人费解的症状。这名儿童患有发育迟缓、反复发热、癫痫发作和缓慢生长等症状。他也具有较差的头部生长,导致头小畸形,或者头的尺寸比同龄正常儿童小得多。该男孩的两个叔叔也共有许多症状,表明这种神秘的疾病可能是由X染色体上的隐性突变引起的。这种“伴X染色体”突变可以由男性和女性携带,但是有少数例外,仅在男性中引发症状。

利用这条线索,科学家们找到了一个基因突变,只由受影响男性及其母亲携带,该基因称为RPL10,位于X染色体上。该基因编码核糖体的一部分,核糖体是将遗传密码翻译成蛋白质的分子机器的中心部分。

但是,尽管他们现在有一个候选基因突变,他们并不知道它是否真正能导致疾病,或者它是否只是许多无害DNA变异中的一个。

对于更常见的遗传疾病,科学家们通过识别具有相同突变和相同症状的其他家庭,能够确认,一个候选基因突变可引发一种疾病。但是这种变异是的。虽然RPL10基因其他部分的一些突变在之前就被发现,但携带它们的那些人并没有表现出这种家庭疾病的临床症状。因此,研究小组转向下一个选择,研究非常罕见的变异,他们在一种模式生物中检测了突变的影响。

Brooks获得了杜克大学人类疾病模型中心Erica Davis带领的一个研究小组的帮助,大多数斑马鱼实验是由Alissa Wall完成。他们发现,抑制斑马鱼rpl10基因的表达,可使动物发育出显着较小的头部,换句话说,他们展示了头小畸形的鱼版本。

当他们用人类版本取代抑制的斑马鱼基因时,鱼头部发育到正常尺寸。但是当研究人员用人RPL10基因的突变版本尝试同样的技俩时,并不起作用。换句话说,DNA序列的变化可阻止RPL10正常起作用。这些研究结果强烈表明,该突变也是来自原来家庭的男性头小畸形的原因。

在杜克大学Christopher Nicchitta研究小组(他们致力于蛋白质翻译的力学研究)的帮助下,该研究小组甚至能够开始调查,可能导致更小头部尺寸的突变的特殊作用:当斑马鱼rpl10表达受到抑制时,动物表现出大脑蛋白质生产减少,细胞死亡增加。

研究人员强调,识别这种遗传病的可能原因,并不意味着现在就可以治愈这个男孩及其叔叔。他们的发现仅仅是为进一步研究这种疾病分子机制、终开发疗法,提供关键的步。然而,Davis推测,对于患有罕见头小畸形综合征、正在寻找疾病病因的人来说,其他许多核糖体蛋白质基因将被加入都候选基因的清单中。

Davis称:“这是一个的家庭,受一种不明疾病的影响。但是他们并不孤单。还有其他许多人患有极端罕见疾病,为这些家庭寻找答案的办法是,临床医生和模式生物研究人员也加入到这个队伍中来。”

斑马鱼对于这类研究特别有用,因为它们能在人类进化关联性和研究速度成本之间取得一个平衡。例如,大约70%的人类蛋白质编码基因都在斑马鱼中有等价物。当你只考虑那些疾病相关基因时,这个数字上升到84%。但是相对于实验室小鼠和大鼠而言,斑马鱼的维护相当便宜,而且生长更快。

(生物通:王英)

延伸阅读:斑马鱼神经元助力人类出生缺陷研究

生物通推荐原文摘要:A Novel Ribosomopathy Caused by Dysfunction of RPL10 Disrupts Neurodevelopment and Causes X-Linked Microcephaly in HumansAbstract: Neurodevelopmental defects in humans represent a clinically heterogeneous group of disorders. Here, we report the genetic and functional dissection of a multigenerational pedigree with an X-linked syndromic disorder hallmarked by microcephaly, growth retardation, and seizures. Using an X-linked intellectual disability (XLID) next-generation sequencing diagnostic panel, we identified a novel missense mutation in the gene encoding 60S ribosomal protein L10 (RPL10), a locus associated previously with autism spectrum disorders (ASD); the p.K78E change segregated with disease under an X-linked recessive paradigm while, consistent with causality, carrier females exhibited skewed X inactivation. To examine the functional consequences of the p.K78E change, we modeled RPL10 dysfunction in zebrafish. We show that endogenous rpl10 expression is augmented in anterior structures, and that suppression decreases head size in developing morphant embryos, concomitant with reduced bulk translation and increased apoptosis in the brain. Subsequently, using in vivo complementation, we demonstrate that p.K78E is a loss-of-function variant. Together, our findings suggest that a mutation within the conserved N-terminal end of RPL10, a protein in close proximity to the peptidyl transferase active site of the 60S ribosomal subunit, causes severe defects in brain formation and function.

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